توضیحات بازی: پس از نجات دنیا در نسخه قبل، دوک ثروتمند و خیلی هم معروف شده و حتی جوایز زیادی برای فیلم ها و موسیقی هایش برده است. او یک کازینو در لاس وگاس (Las Vegas) به نام Lady Killer دارد که در آنجا مقیم است. در پنت هاوس او همه چیز محیا است، ولی آدم فضایی ها چنین فرصتی را به دوک نمی دهند. آن ها به زمین بازگشته اند و اینبار قصد صلح دارند، دوک متوجه آن ها نمی شود، ولی در ادامه می فهمد که آن ها دروغ می گویند و دوباره به زمین آمده اند تا دخترهای زمین را بدزدند. در بازی نوار سلامتی شما Ego نام دارد، این نوار خیلی شبیه به سیستم سلامتی بازی های تیراندازی مدرن مثل Halo و Call of Duty کار می کند. اگر صدمه ببینید و مدتی از مبارزه دوری کنید، می توانید سلامتی خود را دوباره بازگردانید. می توانید این نوار سلامتی را با شکست دادن Boss Monsterهای بازی افزایش دهید. می توانید با کارهای عجیب هم این نوار را افزایش دهید، مثل امضا دادن به بچه ها و یا خود ستایی روبروی آینه و یا رسیدن حساب مجری های تلویزیون! در قسمتی از بازی که Art Museum هست، می توانید عکس های Duke Nukemهای قبلی را ببینید و یادی دوباره از آن ها بکنید.